Abstract
Legemidlet paracetamol er førstevalget ved behov mot smerter og febernedsettelse hos barn og gravide. Administrering av legemidler i et svangerskap kan medføre en risiko for å forstyrre fosterets utvikling, hvor særlig sentralnervesystemet er følsomt for påvirkning. Det er i flere epidemiologiske studier sett en sammenheng mellom atferdsforstyrrelser som ADHD og ASD ved bruk av paracetamol under svangerskapet. For å kunne undersøke mulige cellulære mekanismer som ligger til grunn for disse endringene, trengs det dyremodellstudier. Kyllingembryo er foreslått som en modell for in vivo utviklingsstudier, hvor lillehjernen er velegnet for å studere nevronale utviklingsprosesser. PC12- cellelinjen er en cellemodell som in vitro kan manipuleres til å differensiere og danne nevritter for å studere påvirkning av den nevronale utviklingen. Sentralnervesystemet under utvikling krever en kompleks balanse mellom proliferasjon, migrasjon, differensiering, myelinisering og apoptose for å danne et funksjonelt system. Utviklingsprosessene krever et samspill mellom proteiner, genetiske-, nevrotrofiske- og miljøfaktorer. Genekspresjon av proteiner styres av transkripsjonsfaktorer. miRNA er små RNA-molekyler som kan finregulere genuttrykket ved å påvirke mRNA. Det kan knyttes flere nevropatologiske tilstander til en unormal miRNA-mediert regulering av gener i nevronale celler. Ved histopatologiske undersøkelser ble det ikke sett noen endringer i lillehjernens struktur eller endringer i cellemigrering under utvikling ved eksponering for paracetamol. Det ble funnet at paracetamol endrer uttrykket av tre miRNA, og det oppregulerte let-7c ble gjenfunnet i menneske. Let-7-familien kan knyttes til cellesyklus, proliferasjon, differensiering og apoptose. Studier av utviklingsmarkører knyttet til celleproliferasjon (viabilitetsstudier og PCNA-proteinuttrykk), differensiering (nevrittutvekst, Pax6 og MMP-9 protein- og promotoruttrykk) og oksidativt stress (glutationmålinger) ble utført i in vivo kyllinglillehjerner, in vitro korncellekulturer og PC12- celler. Prenatal eksponering for 15 mg/kg paracetamol førte til økt PCNA-proteinuttrykk. Selv om både let-7c og PCNA ble sett oppregulerte, er det betryggende at det ikke ble funnet noen signifikante endring i lillehjernens morfologi og andre utviklingsmarkører. Videre studier er nødvendig for å undersøke om andre mekanismer og markører knyttet til ADHD eller ASD er påvirket.