Abstract
Introduksjon Tacrolimus (Tac) er en potent immunosuppressiv som brukes rutinemessig i nyretransplantasjon. Tac doseres morgen og kveld, karakteriseres av et smalt terapeutisk vindu og styres etter trough/C0-målinger. For lav eksponering kan føre til avstøtning og tap av organ mens for høy eksponering øker muligheten for redusert nyrefunksjon og utvikling av graft fibrose. Begge deler forkorter transplantatets forventede levetid. I 2009 utløp patentet for Tac (Prograf® fra Astellas). To generiske Tac-formuleringer (Tacni® fra Teva og Tacrolimus Sandoz® fra Sandoz) er nå godkjent av norske myndigheter. Bioekvivalenskriteriene for Tac er satt av EMA til 90-111% for AUC-ratio og 80-125% for Cmax-ratio etter enkeltdose gitt til friske (oftest yngre) frivillige. Etter anbudsrunder for Oslo universitetssykehus var Prograf® førstevalget frem til 2011 mens Tacni® vant anbudet i 2012. I 2012 var gjennomsnittsalderen ved nyretransplantasjon i Norge 54 år (range 1- 81 år) og 28 % > 65 år. Både klinisk erfaring og tidligere studier har vist at farmakokinetikken (PK) til immundempende legemidler er forskjellig hos eldre og yngre pasienter. Hensikten med denne studien var å undersøke om Tacni® er bioekvivalent med Prograf® hos eldre nyretransplanterte pasienter. Hensikten med denne studien var å undersøke om den generiske Tac formuleringen Tacni® er bioekvivalent med referanseformulering Prograf® hos eldre nyretransplanterte pasienter. Metode Pasientene som kom til nyretransplantasjon og var over 60 år ble forespurt om deltagelse i en prospektiv, singel senter, åpen, kryss over studie. Pasienter som gav signert samtykke ble randomisert til enten å starte med originalpreparat (Prograf® ) eller generisk Tac (Tacni®). I stabil fase ca. 6 uker etter transplantasjon gjennomgikk alle pasientene en 12-timers farmakokinetikk(PK) undersøkelse (PK 1). Samme kveld byttet pasientene til motsatt Tac-formulering (1:1 dose-ratio). Etter ytterligere 7-10 dager ble en ny 12-timer PK-undersøkelse gjennomført. Ingen forandring av Tac-dosen eller doser/bruk av andre legemidler ble gjort i perioden 1 uker før PK1 til PK 2. Bioekvivalenskriteriene til EMA ble benyttet til statistisk analyse i studien. I tillegg til denne studien, ble det kjørt en oppløsningstudie for begge formuleringer. Tre paralleller ble målt ved tid 5, 10, 20, 30, 60, 90 og 180 minutter etter at en 1mg kapsel av både den generiske og referanseformuleringen var tilsatt til separate beholdere med paddles som roterte med en fart på 100 RPM. Prosessen var gjentatt i buffere for pH 1.2, 4.6 og 6.8. Resultat Totalt 28 pasienter ble randomisert og 25 (21 menn/4 kvinner) med en gjennomsnittsalder på 69 år (range 60 – 78 år) gjennomførte begge PK dagene. Hos eldre nyretransplanterte pasienter var de to Tac formuleringen ikke bioekvivalente; 90 % konfidensintervall var 1.09-1.25 for AUC0-12-ratioen og 1.35-1.65 for Cmax-ratioen. Cmax for refereanseformuleringen og den generiske formuleringen var henholdsvis 19.6 ±6.3 µg/L og 30.2 ±11.6 µg/L. Absorbsjonshastigheten var raskere for den generiske formuleringen og tid til Cmax (Tmax) var henholdsvis 1.1 ±0.5 og 1.4 ±0.7 timer for den generiske og referanseformuleringen (P = 0.03). Ingen forskjeller i var funnet i sammenligningen av trough/C0 –målinger (P=0.80). Konklusjon Hos nyretransplanterte pasienter over 60 år er det generiske takrolimuspreparatet Tacni® ikke bioekvivalent med originalproduktet Prograf®. Tacni® gav økt Tac eksponering som kan forkorte nyretransplantates og pasientens levetid. Forskjellene kunne ikke detekteres ved trough/C0 –målinger av Tac. Inntil mer omfattende forskning er gjort på feltet bør referanse til generisk og generisk til generisk bytte av medisiner karakterisert ved smalt terapeutisk vindu ikke gjøres uten stor forsiktighet.
Introduction Tacrolimus (Tac) is a potent immunosuppressive drug routinely used in renal transplant recipients (RTR). Tac is administered two times daily, characterized by a narrow therapeutic window and the therapy is individualized based on TDM of trough concentrations (C0). Insufficient exposure may cause rejection and graft loss, while overexposure may cause sever side effects, such as renal toxicity and development of graft fibrosis. Both too high and too low exposure is considered to decrease graft- and patient survival. Currently, two generic Tac formulations are on the Norwegian market, Tacni® from Teva and Tacrolimus Sandoz® from Sandoz. The bioequivalence criteria for Tac is by European Medicines Agency (EMA) set to [90-111%] for AUC-ratio and [80-125%] for Cmax-ratio, in single dose bioequivalence studies in healthy young volunteers. In 2012 the mean age for RTR was 54 years and 28% > 65 years. Both clinical experiences and previous studies have encountered difference in the pharmacokinetics between younger and older patients. Proper bioequivalence studies are limited for generic Tac formulations, especially in the increasing populations of elderly RTR. The aim of the present study was to investigate the bioequivalence between the generic Tac formulation (Tacni®) and the reference Tac formulation (Prograf®) in elderly (60 > years) RTR. Patients & Methods Patients of age 60 years and above were asked to participate in this prospective, single center, open label, cross over study. The ones who gave informed consent were randomized to either the generic or the reference Tac formulation at time of Tx. In the stable phase, approximately six weeks post-Tx a 12-hour pharmacokinetic (PK) investigation was performed in all patients. That same evening, participants switched to the opposite Tac formulation in a 1:1 dose ratio. After and additional 7-10 days a new 12-hours PK investigations were conducted. Neither the Tac dosage nor the concomitant drug use was altered from 1 week before the first to after the second PK investigation. EMAs bioequivalence criteria were used for statistical analysis. In addition, a dissolution study was conducted for both formulations. Three parallels were sampled at time 5, 10, 20, 30, 60, 90 and 180 minutes after a 1mg capsule of both the generic and the reference formulation was added to separate containers with paddles rotating at 100 RPM. The whole process was conducted in buffers with pH 1.2, 4.6 and 6.8. Results 28 patients were included and randomized. 25 RTR (21 men/4 women) with mean age 69±4.2 years completed both PK days. In this elderly population of RTR the two Tac formulations were not bioequivalent; 90% CI was [1.09-1.25] for the AUC0-12 (P<0.01) and [1.36-1.65] for Cmax (P<0.01). The absorption rate was faster for the generic formulation with the generic tac formulation Tmax of 1.1±0.5 hours as opposed to the reference Tac formulation at 1.4±0.7 hours (P=0.03). No differences were seen when comparing the trough (C0) concentrations between the formulations (P=0.80). There was not possible to drawn any definite conclusion from the dissolution test, but a tendency of higher dissolution rate was observed at pH 4.6. Conclusion In stable phase elderly RTR, the generic and the reference Tac formulations were not bioequivalent. Use of the generic Tac formulation resulted in significantly higher systemic Tac exposure. Tac overexposure may increase the risk of adverse events, thus have a negative impact on graft and patient longevity. Lack of bioequivalence between the two formulations could not be identified by standard TDM using trough concentrations. Until further and more comprehensive research have been conducted in this field, original-to-generic and generic-to-generic substitution of NTI immunosuppressants should not be carried out without the greatest of caution.