| dc.description.abstract | Sammendrag
Type 2-diabetes er en kronisk stoffskiftesykdom med høyt blodsukker (hyperglykemi) og andre metabolske forstyrrelser. Type 2-diabetes er et økende helseproblem i den vestlige verden og er assosiert med fedme, insulinresistens og høye plasmanivåer av glukose, triglyserider og kolesterol. Lever X-reseptorer er ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer som tilhører kjernereseptor- superfamilien og er i fokus på grunn av deres rolle i kolesterol, lipid og karbohydratmetabolisme. Det er identifisert to LXR isoformer, LXRα og LXRβ. Ved ligandindusert aktivering danner LXR heterodimere med retinoid-X-reseptor (RXR) og regulerer genuttrykk. LXR/RXR er en permissiv heterodimer som kan bli aktivert med enten LXR-agonist eller med en spesifikk RXR-ligand. LXR regulerer viktige gener involvert i kolesterol, lipid og karbohydratmetabolisme. LXR har gunstige effekter på revers kolesteroltransport, kolesterolefflux fra makrofager og kolesterolekskresjon i gallen, og er et mulig target for legemidler mot aterosklerose. LXR agonister har også antidiabetiske egenskaper, i modeller av type-2 diabetes og insulinresistens vil LXR aktivering normalisere glykemi og forbedre insulinsensivitet. Men LXR har også ugunstige effekter på lipidmetabolisme gjennom økt lipogenese.
Fordi skjelettmuskel står for ca 40 % av den totale kroppsvekten, er det største organet for glukose- og fettsyreoksidasjon og er det største insulinfølsomme vevet, ønsket vi å studere LXRs effekter i skjelettmuskelceller. Vi benyttet skjelettmuskelceller isolert fra mennesker og fra mus, både villtypemus og mus hvor LXRα- og LXRβ var fjernet ("knocket ut" (KO)), og undersøkte lipogenese og oljesyreoksidasjon, samt fosforylering av kinasene Akt og ERK.
Vi fant at det var redusert lipogenese i celler fra LXRβ-KO-mus, men ikke i celler fra LXRα-KO- eller villtypemus, etter forbehandling med LXR-agonisten T0901317. For å forsøke å optimalisere effekten av LXR-aktivering, undersøkte vi effekten av T0901317 i nærvær av RXR-aktivatorer. Resultatene viste en mulig tilleggeffekt ved forbehandling av muskelceller med T0901317 i tillegg til RXR-agonist enn ved bare forbehandling med RXR-agonist, med hensyn på oljesyreoksidasjon og lipogenese. Fordi RXR også heterodimeriserer med med andre kjernereseptorer som PPARδ, ble RXR-agonist kombinert med PPAR-δ agonisten GW501516 (GW). GW501516 ga en egeneffekt og også en tilleggseffekt til RXR-agonist på oksidasjonen. Videre undersøkte vi om LXR og eventuelt hvilken subtype, har effekt på insulineffekten (i form av fosforylert Akt eller fosforylert ERK). Resultatene viste ingen forskjell i insulinrespons i de ulike celletyper, og heller ingen effekt av forbehandling med T0901317 er observert.
Resutatene indikerer at LXRβ er den viktigste isoformen i skjelettmuskel. Dette setter et spørsmålstegn ved ideen om å lage LXRβ-selektive agonister for unngå de lipogene effektene som er observert å være knyttet til LXRα-isoformen i lever, men betydningen av økt lipogenese i muskel er uklar. Selv om tidligere funn indikerer redusert insulinrespons i LXRβ-KO-celler, ser vi ikke dette på niva av Akt- og ERK-fosforylering. Aktivering av LXR har ikke effekt på insulinresponsen på p-Akt eller p-ERK nivå. | nor |