Immunosuppressive legemidler og insulin følsomhet - In vitro effekter på glukoseopptak og fosforylering av Akt i humane skjelettmuskelceller

Abstract

Sammendrag

Post-transplantasjons-diabetes mellitus (PTDM) er en kjent og vanlig bivirkning ved behandling med immunosuppressive legemidler, spesielt glukokortikoider, ciklosporin (CsA) og tacrolimus (Tac), og fører ofte til behov for eksogen tilførsel av insulin for å normalisere glukosehomeostasen i transplanterte pasienter. Både nedsatt insulinsekresjon og perifer insulinresistens er foreslått som potensielle mekanismer i patogenesen til PTDM og det har blitt argumentert at den første kan spille en viktigere rolle i utviklingen av sykdommen enn den siste. På grunn av dette er det blitt forsket mer på immunosuppressivas innvirkning på insulinsekresjonen enn insulin resistens. Det var derfor ønskelig å se på legemidlenes innvirkning på perifer insulinfølsomhet i muskelceller in vitro i denne oppgaven.

Satellittceller ble isolert fra biopsier donert av friske frivillige, dyrket og differensiert til myotuber som ble brukt i forsøkene. Basalt og insulinstimulert glukoseopptak ble målt. Det var vanskelig å få tydelig insulinrespons hos cellene. Forskjellige strategier for å øke responsen ble prøvd, men ingen førte frem. Måling av fosforylert Akt ved hjelp av westernblotting ble også undersøkt. Forsøkene viste en tendens til at basal fosforylering av Akt gikk ned med økende konsentrasjon av dexametason (Dex) og av CsA. Mykofenolsyre (MPA), sirolimus (Sir) og Tac viste ingen effekt på fosforylering av Akt. Både Dex og CsA og i tillegg Tac gav en økning i fosforylering av Akt ved akutt insulinstimulering, mens Sir og MPA ikke påvirket fosforyleringen.

Det er lite kunnskap om dette emnet, og forskjellene i bivirkningsprofilene til de ulike legemidlene blir viktigere ettersom organmottakerne lever lengre og de kardiovaskulære risikofaktorene blir mer fremtredende. Mer forskning på dette området er nødvendig for å kunne forutsi faren for å utvikle PTDM for de ulike immunosuppressive legemidlene og dermed få bedre individualisert terapi.