Abstract
Peroksisom proliferator-aktivert reseptor a (PPARa) har en sentral rolle i regulering av uttrykk av lever-spesifikke gener. Da gallesyrer blir produsert fra kolesterol i leveren, og mange av enzymene involvert i deres biosyntese blir hovedsakelig uttrykket i leveren, ble rollen til PPARa i regulering av gallesyre-produksjon analysert.
Fibrater er hypolipidemiske stoffer som utøver mange ulike virkninger på lipid-metabolisme ved å aktivere PPARa, og ved uttrykking av mange mål-gener. For å undersøke sammenhengen mellom PPARa og gallesyre-syntesen, ble effekten av den farmakologiske PPARa agonisten Wy-14,643 på gallesyre-konjugeringen analysert.
I mus blir ukonjugerte gallesyrer konjugert med taurin av de lever-spesifikke enzymene gallesyre-CoA ligase (BAL) og gallesyre-CoA:aminosyre N-acyltranferase (BACAT). Behandling av mus med en diett som inneholdt 0,1 % (w/w) av PPARa agonisten Wy-14,643 i 1 uke resulterte i en sterk reduksjon i den totale BACAT-aktiviteten i muselever. Dette var forbundet med tydelig reduksjon i nivået av tauro-konjugerte gallesyrer i muselever. Denne subcellulære fraksjoneringsstudien viste at den spesifikke aktiviteten av taurin konjugert med kenodeoksykoloyl-CoA og koloyl-CoA ble redusert med mer enn 80 % i fraksjoner anriket med peroksisomer. Cytosolisk BACAT fra leverfraksjon ble derimot lite påvirket av Wy-14,643-behandlingen (kun redusert med 26-37 %).
Basert på resultatene fra denne studien, ble det foreslått at PPARa har en sterk innflytelse på peroksisomal BACAT-aktivitet, men liten betydning for cytosolisk BACAT-aktivitet. Det er forsatt uklart om N-acyltransferase-aktiviteten i peroksisomer og cytoplasma stammer fra to ulike enzymer, men resultatene som er oppnådd kan tyde på at BACAT har ulike roller i disse to cellulære lokalitetene. Den peroksisomale BACAT-aktiviteten er foreslått å amidere de novo syntetiserte gallesyrer, mens BACAT-aktiviteten i cytoplasma sørger for rekonjugering av primære og sekundære gallesyrer reabsorbert i tarmen.