Hide metadata

dc.contributor.authorTodosijevic, Ana
dc.date.accessioned2018-07-31T22:00:05Z
dc.date.available2018-07-31T22:00:05Z
dc.date.issued2018
dc.identifier.citationTodosijevic, Ana. Predikering av interaksjonen mellom atorvastatin og ciklosporin (CsA) ved bruk av en PBPK-modell (Simcyp). Master thesis, University of Oslo, 2018
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10852/62491
dc.description.abstractProblemstilling Insidensen av hyperkolesterolemi hos nyretransplanterte pasienter er høy og bruk av HMG-CoA reduktasehemmere (statiner) er vanlig som tilleggsbehandling. Samtidig inntak av atorvastatin og ciklosporin A (CsA), en kalsinevrinhemmer som i stor grad brukes av denne pasientgruppen, fører til kraftig økning av systemisk atorvastatinkonsentrasjon. Interaksjonen antas i hovedsak å være konsekvensen av hemming av transportøren til atorvastatin i hepatocytter (OATP1B1), men også hemming av CYP3A-enzymer og permeabilitetsglykoprotein (P-gp) i enterocytter og hepatocytter antas å være involvert. Hensikten med denne oppgaven var å studere den klinisk observerte interaksjonen ved bruk av en fysiologibasert farmakokinetisk (PBPK) modell bygget opp av kjente parametre fra in vitro og in vivo studier, i simuleringsverktøyet Simcyp. Metode Interaksjon mellom CsA og atorvastatin ble studert etter både enkelt og multiple doser av atorvastatin, i virtuelle populasjoner av friske individer, samt i populasjoner med forskjellige SLCO1B1-genotyper (ET og PT). Parameterne for oppbygging av atorvastatin-modellen i Simcyp ble hentet fra litteraturen, mens CsA allerede var inkorporert som substrat i programmet. Disse parameterverdiene ble brukt i oppbygging av modellen for CsA som hemmer. Simuleringer ble utført med preinkuberings Ki-verdi for CsA for OATP1B1 på 0,014 µM og CYP3A4 på 0,98 µM, som ble hentet frå en in vitro studie. Det ble også simulert med en kraftigere hemmer, der Ki for hemming av OATP1B1 ble redusert 10 ganger til 0,001 µM. Grad av interaksjon ble fremstilt som ratio av arealet under plasma-konsentrasjons-tidskurven med og uten hemmer (AUCR). Resultater AUCR for atorvastatin etter en enkelt dose og multiple doser av CsA var henholdsvis 3,3 og 3,4 da parametere fra en in vitro studie ble brukt. Disse verdiene var henholdsvis 7,6 og 9,7 da Ki for CsA ble redusert til 0,001 µM. I populasjoner av individer med forskjellige SLCO1B1-genotyper (ET- og PT) var AUCR for atorvastatin 3,4 og 2,9 henholdsvis etter en enkel dose atorvastatin, mens den var 7,9 og 5,2 henholdsvis da modellen med en kraftigere hemmer ble brukt. Diskusjon og konklusjon Økning i plasmakonsentrasjon av atorvastatin i en populasjon av friske individer etter samtidig administrering med CsA på 3,3 (3,4) var lavere enn det som har blitt rapportert i kliniske studier. Slik underpredikering kan blant annet forklares med at Simcyp ikke foreløpig kan simulere tidsavhengig hemming av OATP1B1, som finner sted i in vitro-studier. En kraftig hemmer som har slått ut OATP1B1 gav 7,6 (9,7) ganger økning i AUC for atorvastatin, som var i samsvar med kliniske observasjoner. I populasjoner med ET- og PT-genotyper ble det sterkere interaksjon i de med ET-genotype, selv om AUC for atorvastatin var høyere i populasjonen med PT-genotype. Resultatene indikerer at hemming av OATP1B1 trolig er den viktigste mekanismen i interaksjonen mellom atorvastatin og CsA, og resultater fra simuleringene støtter hypotesen om at en tidsavhengig hemming av OATP1B1 finner sted in vivo. Videre bør individualisering av behandling med atorvastatin med og uten CsA vurderes i populasjoner med forskjellige SLCO1B1-genotyper.nob
dc.description.abstractIntroduction Because of high incidence of hypercholesterolemia in renal transplant patients, the use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) is common as an additional treatment. Atorvastatin, taken together with CsA, which is a calcineurin inhibitor widely used in treatment of renal transplant recipients, leads to a considerable increase in systemic atorvastatin concentration. It is assumed that interaction occurs essentially as a consequence of inhibition of a transporter for atorvastatin in hepatocytes (OATP1B1), and inhibition of CYP3A enzymes and P-glycoprotein (P-gp) in enterocytes and hepatocytes. The purpose of this thesis was to study the clinically observed interaction between atorvastatin and CsA, using Simcyp physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling, built up by known parameters from in vitro and in vivo studies. Method The interaction between atorvastatin and CsA have been studied after single and multiple doses of atorvastatin in populations of helthy individuals, as well as in populations with different SLCO1B1-genotypes. The atorvastatin model was built up using parameters from the literature, while CsA was already incorporated in the program as a substrate and those parameters were used for developing a model of CsA as an inhibitor. Simulations were performed with preincubations Ki-values for CsA which were 0.014 µM for OATP1B1, and 0.98 µM for CYP3A4 as in an in vitro study. It has also been simulated with a stronger inhibitor with Ki for OATP1B1 reduced 10 times to 0.001 µM. The extent of interactions were presented as the ratio of the area under the plasma concentration time curves with and without inhibitor present (AUCRs). Results AUCR after one single dose hand multiple doses of atorvastatin were 3.3 and 3.4 respectively, when in vitro paramerers have been used. These values were 7.6 and 9.7 respectively with 10 times reduced Ki for CsA. Atorvastatin AUCRs in populations with different SLCO1B1-genotypes (ET and PT) were 3.4 and 2.9 respectively, after one single dose of atorvastatin, while the ratios were 7.9 and 5.2 respectively when a stronger inhibitor was used. Discussion and conclusion Increased atorvastatin plasma concentration in SimCyp`s healthy population of 3.3 (3.4) times, with simultaneous administration of CsA, was lower than reported in clinical studies. Simcyp cannot currently simulate time dependent inhibition, which is probably the main reason for this underprediction. Simulation with a model of a stronger inhibitor showed 7.6 (9.7) times increase of atorvastatin AUC, which is in accordance with clinical observations. The interaction was manifested as stronger in populations with extensive transporters of OATP1B1 than in the populations with poor transporters, although AUC for atorvastatin was higher in the population with PT-genotype. These results show that inhibition of OATP1B1 probably is the most important mechanism of the interaction between atorvastatin and CsA, and the results of the simulations support that an time-dependent inhibition takes place in vivo. Furthermore, individualised treatment with atorvastatin with or without CsA should be considered in populations with different SLCO1B1-genotypes.eng
dc.language.isonob
dc.subject
dc.titlePredikering av interaksjonen mellom atorvastatin og ciklosporin (CsA) ved bruk av en PBPK-modell (Simcyp)nob
dc.title.alternativePrediction of interaction between atorvastatin and cyclosporine (CsA) using a PBPK model (Simcyp)eng
dc.typeMaster thesis
dc.date.updated2018-07-31T22:00:04Z
dc.creator.authorTodosijevic, Ana
dc.identifier.urnURN:NBN:no-65071
dc.type.documentMasteroppgave
dc.identifier.fulltextFulltext https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/62491/5/AT-Masteroppgave.pdf


Files in this item

Appears in the following Collection

Hide metadata