Hide metadata

dc.contributor.authorTokheim, Sindre
dc.date.accessioned2014-12-16T23:00:14Z
dc.date.issued2014
dc.identifier.citationTokheim, Sindre. Populasjonsfarmakokinetikk for takrolimus i organtransplanterte barn: En modell for individuell dosering. Master thesis, University of Oslo, 2014
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10852/41757
dc.description.abstractBakgrunn: Takrolimus er et potent immunsupprimerende legemiddel i gruppen kalsineurinhemmere. Legemiddelet viser dårlig korrelasjon mellom dose og blodkonsentrasjon, har et smalt terapeutisk vindu og har store inter- og intraindividuelle farmakokinetiske variasjoner. Selv med standard terapimonitorering, er dosering av takrolimus til barn en utfordring. Dosebehovet av takrolimus er svært varierende mellom pasientene og spesielt vanskelig å estimere den første tiden etter transplantasjon. Med populasjonsfarmakokinetiske studier kan man finne typiske verdier for farmakokinetiske parametere i pasientpopulasjonen og kvantifisere den interindividuelle og residuale variasjonen. En populasjonsmodell kan være et nyttig doseringsverktøy av høy klinisk verdi. Hensikten med denne oppgaven var å utvikle en populasjonsmodell til bruk hos organtransplanterte barn. Metode: Journaldata fra 70 transplanterte barn ble benyttet i arbeidet med modellen. Disse inkluderte 44 nyretransplanterte, 20 levertransplanterte, 2 hjertetransplanterte og 4 kombinert nyre-levertransplanterte. Samtlige pasienter ble behandlet med én av de tre tilgjengelige formuleringene av takrolimus: Prograf®, Modigraf® eller Advagraf®. Arbeidet med modellen ble utført i Pmetrics versjon 1.2.0. Resultater: En 3-kompartmentmodell med lag-tid i absorpsjonsfasen gav en forholdsvis god beskrivelse av farmakokinetikken til takrolimus i pasientene. Høyde, CYP3A5-genotype og tid etter transplantasjon viste seg som signifikante kovariater. Allometrisk skalering til høyde på clearance, sentralt distribusjonsvolum, interkompartmentell clearance, perifert distribusjonsvolum og lag-tid gav den beste tilpasningen av modellen. CYP3A5 påvirket clearance og relativ biotilgjengelighet, hvor CYP3A5-ekspressere hadde 2.7 % høyere clearance og 31 % lavere biotilgjengelighet av takrolimus enn non-ekspressere. Tid etter transplantasjon ble beholdt for å beskrive endringer i lag-tid. Konklusjon: Ved å inkludere kovariatene høyde, CYP3A5-genotype og tid etter transplantasjon ble det observert en forbedring av modellen. Parameterestimatene samsvarte med verdier tidligere beskrevet i litteraturen. Modellen trenger videre arbeid, og flere pasienter med rike konsentrasjon-tid-profiler bør inkluderes i datasettet. CYP3A5-genotype bør innhentes for samtlige pasienter og for leverdonorer.nor
dc.description.abstractBackground: Tacrolimus is a potent immunosuppressive drug belonging to the group calcineurin inhibitors. The drug shows poor dose-concentration correlation, has a narrow therapeutic window and large inter- and intra-individual pharmacokinetic variability. Even with standard therapeutic drug monitoring (TDM), dosing of tacrolimus in paediatric patients is a challenge. The dose requirement of tacrolimus is highly variable between patients, and particularly difficult to estimate in the early post-transplant phase. In population studies, one can find typical values of pharmacokinetic parameters in the population and quantify the inter-individual and residual variability. The use of a population pharmacokinetic model in conjunction with TDM may provide an excellent tool for individualised dosing in patients. The aim of this study was to develop a population model for use in organ transplant children. Methods: Medical records of 70 transplanted children were used in the work with this model. These included 44 kidney transplants, 20 liver transplants, 2 heart transplants and 4 combined kidney-liver transplant. All patients were treated with one of the three available formulations of tacrolimus: Prograf®, Modigraf® or Advagraf®. The model was developed using Pmetrics version 1.2.0. Results: A 3-compartment model with lag time in the absorption phase described the pharmacokinetics of tacrolimus well in these patients. Height, CYP3A5 genotype and time after transplantation were shown as significant covariates in this model. Allometric scaling to height for clearance, central volume of distribution, inter-compartment clearance, peripheral volume of distribution, as well as lag-time gave the best fit of the model. CYP3A5 affected clearance and relative bioavailability, where CYP3A5 expressers had 2.7 % higher clearance and 31 % lower bioavailability of tacrolimus than the non-expressers. Time after transplantation was retained to describe changes in lag-time. Conclusion: The inclusion of the covariates height, CYP3A5 genotype and time after transplantation showed to improve the model. Parameter estimates were consistent with values previously described in the literature. The model needs further work and more patients with rich concentration-time profiles should be included in the data set. Furthermore, CYP3A5 genotype should be obtained for all patients and for liver donors.eng
dc.language.isonor
dc.subjecttakrolimus
dc.subjectorgantransplantasjon
dc.subjectbarn
dc.subjectfarmakokinetikk
dc.subjectpopulasjonsmodell
dc.subjectdosering
dc.subjectPmetrics
dc.titlePopulasjonsfarmakokinetikk for takrolimus i organtransplanterte barn: En modell for individuell doseringnor
dc.titlePopulation pharmacokinetics of tacrolimus in paediatric solid organ transplant recipients: A model for individual dosingeng
dc.typeMaster thesis
dc.date.updated2014-12-16T23:00:14Z
dc.creator.authorTokheim, Sindre
dc.date.embargoenddate3014-09-09
dc.rights.termsDette dokumentet er ikke elektronisk tilgjengelig etter ønske fra forfatter. Tilgangskode/Access code A
dc.identifier.urnURN:NBN:no-46199
dc.type.documentMasteroppgave
dc.rights.accessrightsclosedaccess
dc.identifier.fulltextFulltext https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/41757/1/Tokheim-Master.pdf


Files in this item

Appears in the following Collection

Hide metadata