Sammendrag
Lymfomer er en heterogen malign sykdomsgruppe med utspring fra B og T-celler i immunsystemet. Cellene har reseptorer for en rekke cytokiner, som under normale forhold regulerer deres vekst og differensiering. En kan anta at utvikling, vekst, sykdomsforløp og respons på behandling av lymfomer vil kunne være påvirket av en rekke cytokiner. Det samme gjelder samspillet mellom de neoplastiske cellene og den normale delen av immunsystemet. Genene som regulerer aktivering, vekst og differensiering innen immunsystemet, er som resten av menneskets gener, polymorfe. Den vanligste formen for polymorfi utgjøres av enkle nukleotid substitusjoner (SNP), som forekommer overalt i genomet i en hyppighet på ca. 1/100 base. Det finnes en egen database for SNP i cytokiner: ”Cytokine polymorphisms in human disease” , som også har en oversikt over funksjonelle SNP med direkte effekt på funksjon og/eller ekspressjonsnivå (http://www.bris.ac.uk/pathandmicro/services/GAI/cytokine4.htm). Her
finnes dokumentasjon med referanser til en lang rekke SNP som særlig er assosiert med autoimmune sykdommer og kreft. Flere studier har vist assosiasjon mellom SNP-polymorfier(singel nukleotide polymorfier) og en rekke parametre som brukes i klinisk medisin. Eksempler er risiko for utvikling, progresjon og behandlings respons ved en rekke forskjellige sykdomer. I de senere årene har man begynt å fokusere på empiriske studier av hele genomet. Kartlegging av SNP-er, deres hyppighet og den raske teknologiske utviklingen innen dette feltet, vil gjøre slike undersøkelser mulige i nær fremtid. Innen samlegruppen lymfomer kan en tenke seg at SNP-er i molekyler som er involvert i ”kommunikasjon” mellom de forskjellige cellene i immunsystemet kan påvirke deres funksjon eller ekspresjon. Således kan forskjellige varianter bidra til økt eller nedsatt risiko for utvikling av lymfom og påvirke sykdommen i positiv eller negativ retning. En ønsker ved DNR, seksjon for immunterapi å foreta en bred karakterisering av SNP-er hos pasienter med non Hodgkin lymfom(NHL), og å sammenlikne resultatene med SNP frekvensene i et referansemateriale bestående av DNA fra 4000 norske blodgivere. Man håper på den måten å kunne identifisere funksjonelle SNP-er som etterhvert kan brukes i klinisk sammenheng. En håper også at disse undersøkelsene vil bidra til større kunnskap om tumor biologi ved NHL.
Abstract
Lymphomas are a heterogeneous group of malignant neoplastic disorders derived from B and T-cells in the immune system. One can presume that molecules involved in activation, growth, differentiation and communication between cells in the immune system may influence the risk, growth, course and response to treatment for Non Hodgkin’s Lymphoma (NHL). The aim of the study was to investigate whether certain Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) have influence on the incidence of NHL. This study was a preliminary investigation and a part of a bigger project at The Norwegian Radium Hospital (DNR) where the goal is to characterize several SNP’s in immune genes. The aim is to investigate possible associations between relevant SNP variants and clinical and epidemiological parameters. One hopes that the research will lead to better understanding of NHL. The information can potentially be used to better and more individualized treatment of the disease in the future. The frequencies of four single base substitutions in IL-10, IL4, TNFB and CTLA4 in 82 patients NHL where investigated. The main finding of this study was that the frequency of the IL-10, -1082G allele and individuals homozygous for the same allele was significantly higher in patients with Non Hodgkin’s lymphoma compared to 219 healthy blood donors( 0,579 versus 0,470, p=0,0173 and 0,378 versus 0,173, p=0,000564 respectively). No associations where found for the other genotypes investigated. The results indicate that the IL-10 -1082 G allele may increase the susceptibility to develop NHL. The association was strongest for the -1082 GG genotype. The explanation for this may be that individuals homozygous for the genotype have a higher risk for developing the disease than heterozygous. The -1082G polymorphism is located in the promoter region of the IL-10 gene as has previously been shown to be associated with increased IL-10 production in vitro. The results thus indicate that this particular variant may be functionally relevant in vivo as well.