Hide metadata

dc.date.accessioned2013-03-12T08:31:22Z
dc.date.available2013-03-12T08:31:22Z
dc.date.issued2008en_US
dc.date.submitted2008-05-30en_US
dc.identifier.citationHeier-Baardson, Helene. Cellulære effekter av alfapartikkelstråling fra radium-223, AlpharadinTM. Masteroppgave, University of Oslo, 2008en_US
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10852/11178
dc.description.abstractSammendrag Hovedmålet med denne oppgaven var å undersøke α-emitteren, radium-223s, cellulære effekter. 223Ra er virkestoffet i legemiddelet AlpharadinTM som for tiden utprøves i klinikk under en fase III studie. Legemiddelets alfapartikkelteknologi er basert på tidligere data funnet for α-emitterende nuklider med forholdsvis lang levetid. 223Ra er derimot en kortlivet radionuklide med en fysisk halveringstid på 11,4 dager. Dette fører til at resultatene fra denne oppgaven også blir med i preklinisk dokumentasjon for legemiddelet AlpharadinTM. Tidligere forskning har vist at α-partikler induserer celledød svært effektivt, og at det dannes store og komplekse skader i DNA-molekylet som vanskelig lar seg reparere (Kassis og Adelstein, 2005). Tidligere er det blitt observert en rett overlevelseskurve og doserateuavhengighet (Hall og Giaccia, 2006). Man har også sett at α-partikkelen induserer opphopning av celler i G2-fase svært effektivt (Lücke-Huhle, 1982), og at dens effekter på celleoverlevelse er relativt uavhengig av hvilken cellesyklusfase cellen er i under bestråling (Bird og Burki, 1975). De cellulære effektene av alfapartikkelstråling fra 223Ra ble funnet ved å behandle livmorhalskreftceller fra cellelinjen NHIK 3025 med ulike mengder AlpharadinTM i vekstmediet. Resultatene ble hovedsakelig funnet gjennom koloniforsøk og flowcytometri med DNA-farging. Dosene gitt i forsøkene ligger mellom 0,08 og 2,2 Gy, gitt ved doserater mellom 0,015 og 0,36 Gy/t. Alfapartikkelstråling fra 223Ra viste seg å indusere celledød slik at sannsynligheten for at cellen skulle overleve falt eksponensielt med økende stråledose. Overlevelseskurven ble rett i et enkeltlogaritmisk plott og harmonerer med at β-leddet er null i αβ-modellen til Chadwick og Leenhouts (1973). Dette indikerer at alfapartikkelstråling er effektiv med hensyn på å indusere dobbelttrådbrudd i DNA-molekylene. Disse dobbelttrådbruddene er vanskeligere og reparere og kan ofte være dødelige for cellen (Hall og Giaccia, 2006). Ved å bestråle cellene med flere ulike doserater ble det ikke funnet noen doserateeffekt. Med andre ord betyr dette at en lavere doserate ikke førte til noen økning i overlevelses-grad. Dette indikerer at skadene indusert av denne type stråling ikke blir reparert under bestråling. Muligens er skadene i DNA-molekylet for store og komplekse. Etter bestråling ble det observert en opphopning av cellene i G2/M-fase. Denne var maksimal omtrent 24 timer etter startet behandling. Opphopningen av celler viste seg å være svært avhengig av behandlingstid og tidspunkt for analyse. Muligens er det, for doseratene brukt i våre forsøk, en doseuavhengig opphopning av celler i G2/M-fase, med en nedre dosegrense for dette mellom 0,43 og 0,87 Gy. Opphopningen av celler i G2/M-fase gikk litt ned 24 timer etter avsluttet behandling, mens andelen celler i G1- og S-fase gikk tilsvarende opp. Dette kan indikere en reparasjon av DNA-skader i løpet av denne perioden. Prøver analysert 48 timer etter avsluttet behandling viste at G2/M-opphopningen var vedvarende for cellene som hadde fått de høyeste dosene (>1,7 Gy). Videre ble også en endring i morfologien til de behandlede cellene observert. Cellene vokste og ble til ”kjempeceller” med flere kjerner. Disse resultatene viser at cellene ikke dør rett etter behandling. Forsøkene utført med synkroniserte celler viste at alfapartikkelstrålingens evne til å indusere celledød var relativt uavhengig av hvilken fase cellene ble bestrålt i. Cellene viste seg å ikke være spesielt sensitive eller resistente mot stråling i noen spesiell cellesyklusfase, slik som det er observert for annen type stråling som f.eks. røntgen-stråling (Pettersen et al., 1977). Kjemoterapeutiske legemidler er ofte lite effektive med hensyn til å drepe celler som er i platåfase og dermed har redusert cellesyklusprogresjon, eller som har utviklet en multi-medikamentresistens (MDR). For å vise at α-partiklene fra 223Ra kan indusere celledød like effektivt for disse cellene som for celler uten multimedikamentresistens og i eksponensiell vekst ble noen forsøk gjort. NHIK 3025 celler i platåfase viste seg å ha samme overlevelse og G2/M-opphopning som de eksponensielt voksende cellene. Celler fra den multimedikamentresistente cellelinjen NHIK 3025 (dox) viste også tilsvarende resultater. Dette bekrefter at alfapartikkelstrålingen fra 223Ra dreper celler gjennom helt andre mekanismer enn kjemoterapeutiske midler. Følgelig kan legemiddelet AlpharadinTM være effektivt også i tilfeller der kjemoterapeutiske legemidler viser svakheter. Resultatene fra denne oppgaven viser altså at α-partiklene fra 223Ra stort sett gir samme cellebiologiske effekter som tidligere α-emittere har vist. Dette både styrker teorien som ligger til grunn for alfapartikkelbestråling generelt, og gir legemiddelt AlpharadinTM en mer solid dokumentasjon. De sentrale forsøkene i denne oppgaven bør allikevel gjentas med celler fra en annen cellelinje, slik at man får undersøkt om resultatene funnet i denne oppgaven er uavhengig av celletype.nor
dc.language.isonoben_US
dc.subjectbiofysikk radionuklideterapi alfa-emittere <alfa>-emittere overlevelseskurver G2/M-opphopning alders-responskurve dosereffekt multimedikamentresistens platåfaseen_US
dc.titleCellulære effekter av alfapartikkelstråling fra radium-223, AlpharadinTMen_US
dc.typeMaster thesisen_US
dc.date.updated2008-10-14en_US
dc.creator.authorHeier-Baardson, Heleneen_US
dc.subject.nsiVDP::430en_US
dc.identifier.bibliographiccitationinfo:ofi/fmt:kev:mtx:ctx&ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:dissertation&rft.au=Heier-Baardson, Helene&rft.title=Cellulære effekter av alfapartikkelstråling fra radium-223, AlpharadinTM&rft.inst=University of Oslo&rft.date=2008&rft.degree=Masteroppgaveen_US
dc.identifier.urnURN:NBN:no-20175en_US
dc.type.documentMasteroppgaveen_US
dc.identifier.duo77213en_US
dc.contributor.supervisorDr. Philos Michael Dornish og Dr.Philos Erik Pettersenen_US
dc.identifier.bibsys082553432en_US
dc.identifier.fulltextFulltext https://www.duo.uio.no/bitstream/handle/10852/11178/3/Heier-Baardson.pdf


Files in this item

Appears in the following Collection

Hide metadata